Исследователи из Северо-Западного университета в Иллинойсе (США) при содействии нейрохирургов Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработали инновационное биорезорбируемое имплантируемое электронное устройство с беспроводной связью, ускоряющее регенерацию повреждённых тканей и нервных магистралей. Так удалось достичь заживления повреждённого участка нерва. В сфере разработки биоразлагаемых имплантатов, обеспечивающих стимуляцию роста тканей организма малыми импульсами электрического тока, что влияет на сроки восстановления здоровья и качественной жизнедеятельности человека, есть достижения в Томском государственном университете. Полученные с помощью современной электроники результаты имеют большую перспективу для восстановления пациентов не только в отделениях кардиологии и ортопедии, но и терапии, а также в восстановительной медицине в травматологии нервов, разрывов тканей и сухожилий. В спортивной медицине это направление также перспективно, ибо позволит восстанавливаться спортсменам после травм быстрее и качественнее.
Предпосылки и инновационные разработки из США
Речь идёт о полностью имплантируемом и биорезорбируемом стимуляторе без электродов и источника питания на основе PLGA – биоразлагаемых полимерных материалов на основе сополимера лактида и гликолида. Устройство, внешний вид которого проиллюстрирован рисунком 1, обеспечивает подачу регулярных слабых электрических импульсов – единицы мкА к повреждённому периферическому нерву. Причём биостимулятор-имплантат управляется дистанционным беспроводным способом от расположенного в том же помещении ПК; об этих особенностях поговорим далее.
Рис. 1. Внешний вид гибкого растворяемого имплантата с электронными элементами
«Врéменные» (саморастворяемые) элементы инженерной технологии, как в рассматриваемом примере, дополняют и в перспективе призваны заменить традиционные фармацевтические методы лечения различных заболеваний у людей. Исследователи называют технологию «биорезорбируемой электронной медициной». Она обеспечивает терапию и лечение в течение клинически значимого периода времени непосредственно в том месте, где необходимо, тем самым снижая побочные эффекты и риски, связанные с типичными постоянными имплантатами или иной амбулаторной терапией. Исследователи из Вашингтонского университета Джон Роджерс, Р. Макьюэн и их коллеги продемонстрировали первое в мире биорезорбируемое электронное устройство — биоразлагаемый имплантат, ускоряющий регенерацию нервов, сведения об этом опубликованы в [2]. Эксперимент проводился на декоративных крысах.
Нейробиологи изучили воздействие биорезорбируемого электронного устройства на крысах с повреждённым седалищным нервом. Установлено, что нерв посылает сигналы вверх и вниз по конечностям, контролирует подколенные сухожилия и мышцы «голеней» и «ступней» лап. В процессе эксперимента воздействовали на испытуемых электростимуляцией в течение 1 часа в день в разных группах: в течение 1, 3 или 6 дней, наблюдая и сравнивая результаты воздействия с группой крыс, в которой вообще не использовали электрическую стимуляцию; а затем наблюдали за восстановлением грызунов в течение следующих 10 недель. В результате экспериментов обнаружено, что любая (по времени воздействия) электрическая стимуляция лучше, чем никакая, и помогает крысам восстановить мышечную массу, мышечную силу и в целом – активность. Чем больше по времени (при прочих равных условиях) электростимуляции получали крысы, тем быстрее и качественнее восстанавливались нервные реакции и мышечная сила. При этом неблагоприятных биологических эффектов от электронных устройств и реабсорбции имплантатов не обнаружено. «Мы знаем, что стимуляция организма человека слабыми электрическими токами во время хирургической операции помогает, но как только операция закончена, возможностей для хирургического вмешательства и корректировки уже нет, – сказал соавтор работы доктор PhD Уилсон Рэй, доцент кафедры нейрохирургии, биомедицинской инженерии и ортопедии в Вашингтонском университете, – с помощью электронной системы мы показали, что электрическая стимуляция, проводимая по расписанию, может ускорить восстановление нервов». Действительно, после хирургического вмешательства и в процессе восстановления в стационаре очень важным является восстановление сил и энергии пациента, что прямо связано с наращиванием мышечной и нервной ткани, когда причиной или следствием болезни стало их повреждение, разрыв или атрофия (отмирание).
Беспроводное устройство размером с монету и толщиной с лист бумаги работает автономно около 2 недель, прежде чем естественным образом растворится – впитается в тело. Причём время «разложения» можно «программировать» на этапе создания электронного имплантата путём корректировки толщины материала. Иллюстрация того, как PLGA растворяется в живом организме под воздействием температуры человека, представлена в [2]. О том, как работают электронные кардиостимуляторы на основе имплантатов, рассказано в [3]. А на рис. 2 представлен вид вживляемого имплантата перед хирургической операцией.
Рис. 2. Иллюстрация вживляемого имплантата перед хирургической операцией
Отличительная особенность разработки в том, что инженерная биосистема обеспечивает активную терапевтическую функцию в программируемом дозированном формате, а затем естественным образом бесследно исчезает в организме. Ведение электрической стимуляции в процессе и после операции для облегчения восстановления организма пациента в случаях, требующих хирургического вмешательства, пока является нестандартной практикой. Однако ранее врачам не хватало безопасных технических средств (разработок) для непрерывного обеспечения полного цикла восстановления и заживления. Иллюстрация накладываемого на поражённый участок ткани имплантата представлена на рис. 3.
Рис. 3. Иллюстрация накладываемого на поражённый участок ткани имплантата – электронного стимулятора
На рис. 3 помечены приёмная антенна имплантата с дистанционным управлением, гибкая соединительная проводящая шина на плёнке, и адаптированная к живым тканям человека трубка-шлейф, созданная по специальной технологии PLGA.
Костные ткани не только обеспечивают «механическую» основу, но и служат хранилищем кальция. Регенерация критических костных дефектов, вызванных травмами, переломами и опухолями довольно сильно ограничена из-за проблем, связанных с типичными методами аутогенной и аллогенной костной пластики. Поэтому в ортопедии растёт спрос на альтернативные материалы: керамику, полимеры, металлы, органические заменители костей. Каркасы должны обеспечивать временную поддержку клеток, стимулировать их разделение и пролиферацию для образования новых тканей. Идеальный каркас должен безопасно разрушаться в организме, когда поддержка больше не нужна – быть биосовместимым, механически прочным и безвредным для тканей, иметь требуемую пористую структуру [5]. Науке и ранее были известны разные типы биоразлагаемых устройств с широким спектром возможностей. Импульсом для создания описанной перспективной разработки послужили, как это нередко бывает, новые достижения в смежных дисциплинах. Установление пользы терапии на основе электростимуляции для ускорения заживления ран явилось этим толчком. Таким образом, спроектировано тонкое гибкое устройство, которое оборачивается вокруг повреждённого нерва и подаёт электрические импульсы в выбранные моменты времени в течение нескольких дней, прежде чем безвредно разложится в живом организме. Устройство питается и управляется по беспроводной сети с помощью передатчика вне тела, действующего по тому же принципу, как «коврик для зарядки» сотового телефона. Дистанция уверенной связи между компьютерным устройством управления и имплантатом пока ограничивается 10 метрами.
Причём если благодаря способности к биологическому разложению и биосовместимости технология производства сополимеров используется в медицинской практике, то воздействие импульсами малого тока в сочетании с сополимерами является своеобразным ноу-хау. Биоразлагаемые материалы находят широкое применение в терапии: производство вакцин, новых лекарственных препаратов и способов доставки субстанций, в тканевой инженерии, ортопедии, урологии, гинекологии, стоматологии. Подобные системы разрабатываются и для кардиостимуляторов. Базовые полимеры, использующиеся в биомедицине, в ограниченном количестве производятся и в России:
- полигидроксиалканоаты (PHA);
- полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA) и их сочетание – PLGA (полилактидгликолид);
- полисахариды (крахмал, целлюлоза, гуаровая камедь).
Российские реалии
В Томском государственном университете (НИ ТГУ) продолжаются результативные исследования в области синтеза и очистки мономеров, участвующих в получении ценных биодеградируемых полимеров. С 2021 года проводились клинические испытания, основная фаза которых теперь завершена. Одним из возможных вариантов применения биоразлагаемых полимерных материалов на основе PLGA является производство на базе российского сырья и по отечественной технологии хирургических рассасывающихся шовных нитей. Практическое применение PLGA можно условно разделить на три сегмента: системы доставки лекарств с контролируемым высвобождением, биоразлагаемые ортопедические импланты и шовные материалы. Так, полилактидкликолид синтезируется путём сополимеризации двух различных мономеров, циклических димеров гликолевой кислоты и молочной кислоты. Полимеры могут быть синтезированы с помощью катализаторов, в составе которых II-этилгексаноат олова, алкоксиды олова или изопропоксид алюминия. Как биосовместимый и биоразлагаемый полимер, PLGA подходит для производства имплантатов: пластин, протекторов и пинов, медленно рассасывающихся в организме в течение 2-4 лет [5], [6]. Инновация в том, что теперь созданы PLGA, которые рассасываются в течение 10 дней и менее. Иллюстрация распада плёнок PLGA на основе сополимера лактида и гликолида представлена на рис. 4.
Рис. 4. Иллюстрация (схема) химического распада PLGA на основе сополимера лактида и гликолида
PLGA обладают вариативностью условий разложения: в зависимости от жёсткости среды (pH), температуры, ферментативного или неферментативного действия микроорганизмов, окисления, восстановления. Это важный компонент в перспективных разработках систем контролируемой доставки биологических пептидов и малых интерферирующих РНК, с которыми связывают изменение парадигмы в лечении сложных заболеваний. PLGA можно разделить на 3 основные группы [5]. Классификация биополимеров представлена на рис. 5.
Рис. 5. Классификация биополимеров
В целом технология получила название PULSED (Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs – инкапсуляция лекарственных средств в равномерно рассасывающихся частицах). Частицы действующего вещества достаточно малы для введения в организм пациента стандартными иглами для подкожных инъекций. Поэтому разработчики использовали высокоточную 3D-печать для создания массива из более чем 300 нетоксичных биоразлагаемых наноцилиндров, изготовленных из PLGA — биосовместимого полимера, широко используемого в клинической медицине. Идея, что посредством регулировки состава вещества можно влиять на активность высвобождения инкапсулированного препарата в течение определённого временного интервала — от 10 дней до 5 недель, была успешно апробирована. С другой стороны, важно избежать слишком быстрого высвобождения лекарственного препарата. Исследователи совершенствуют технологию в направлении дополнительной модификации наночастиц таким образом, чтобы довести время выведения лекарства до 6 месяцев. Это позволит увеличить эффективность продолжительной терапии, требующей строгого соблюдения назначенного врачом курса. Технологию используют и для адресной доставки препарата, к примеру, точно в зону злокачественного образования. В данном случае частицы остаются там, где они введены, до тех пор, пока не растворятся и не высвободят лекарство [1].
Экономические выкладки и перспективы
Глобальной рынок хирургических шовных устройств (нить с иглой) по прогнозам составит 4,86 млрд USD к 2024 г. с динамикой роста в среднем на 5% в год в ближайшие 2 года. Пока отечественный рынок представлен лишь импортными продуктами ввиду отсутствия производства полимеров на территории страны, импорт шовных нитей и ортопедических имплантатов в Россию только на основе PLGA в 2022 году составил 722,57 кг на сумму более 45 млн рублей. На этом фоне мировой рынок PLGA показывает рост со среднегодовым увеличением примерно на 13% до 2028 года и прогнозируемо достигнет 91 млн USD в 2024 году по сравнению с 44 млн USD в 2020 году. Из этой тенденции видно, насколько медицинская электроника в сочетании с инновационными биоматериалами развивается и востребована в условно сравниваемых странах.Перспективы применения растворяемого в организме устройств
Ранее не было чёткого и валидного понимания, что длительная стимуляция имплантатом безопасна для живого организма. С появлением новой технологии можно выбирать оптимальные временны́е рамки до момента безопасного разложения в организме имплантата, что будет способствовать индивидуальному медицинскому подходу к пациенту, обоснованному задачей быстрого и качественного выздоровления. Зависимость времени воздействия электростимуляцией (с помощью имплантата) на живой организм и фактического терапевтического эффекта при этом – решаемая проблематика будущих исследований. Изменяя состав и толщину материалов в устройстве, можно контролировать точное количество дней, в течение которых имплантат остаётся функциональным, прежде чем будет поглощён организмом. Разработанные имплантаты могут подавать электрические импульсы в течение нескольких недель, прежде чем безопасно самоликвидируются [6]. Весьма важно, что способность устройства разлагаться в организме заменяет операцию по удалению небиоразлагаемого устройства, тем самым устраняя дополнительный медицинский риск угрозы жизни для пациента при хирургическом вмешательстве. Исследование показало, что устройство может работать как временный кардиостимулятор и как полезный имплантат даже для спинного мозга и других органов человеческого тела, там, где это признано медицински обоснованным. В перспективе предполагаются улучшения качества восстановления здоровья и работоспособности, выходящие за рамки только периферической нервной системы. Идея «переходных» электронных устройств была предметом глубокого исследования учёных в течение декады лет. В некотором смысле результативный опыт – грандиозный прорыв в материаловедении. С новыми разработками биомедицинской электронной инженерии и нейрохирургии материалы, устройства, подходы к изготовлению, инженерные концепции системного уровня для использования в области здравоохранения приобрели новый импульс и смысл продления человеческой жизни, повышения её качества с помощью современных электронных устройств, что является важнейшей актуальной проблемой для всех живущих в мире людей.Литература
- Choi Y.S., Koo J., Rogers J.A. Inorganic materials for transient electronics in biomedical applications. MRS Bull. 45, 103–112 (2020).
- Choi Y.С., In Р.Т., Pheniger А. Fully implantable and bioresorbable cardiac pacemakers without leads or batteries. Nature Biotechnology. 06/2022 // URL: https://www.nature.com/articles/s41587-021-00948-x, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00948-x.
- First-ever transient pacemaker harmlessly dissolves in body. Northwestern University // URL: https://news.northwestern.edu/stories/2021/06/first-ever-transient-pacemaker-harmlessly-dissolves-in....
- Биоразлагаемые полимеры в медицине // URL: https://ect-center.com/blog/biopolymers_for_medical_materials.
- Будущее за имплантатами на основе биорезорбируемых композиционных материалов // URL: https://research.spbstu.ru/news/budushee_za_implantatami_na_osnove_biorezorbiruemyh_kompozicionnyh_m....
- В России создали материал для 3D-печати биоразлагаемых имплантатов // URL: https://www.ixbt.com/news/2022/10/07/v-rossii-sozdali-material-dlja-3dpechati-biorazlagaemyh-implant....
Комментарии